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Pletal ATTENZIONE: controindicato in pazienti con scompenso cardiaco Pletal è controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca di qualsiasi gravità. Cilostazol e molti dei suoi metaboliti sono inibitori della fosfodiesterasi III. Diversi farmaci con questo effetto farmacologico hanno causato diminuzione della sopravvivenza rispetto al placebo nei pazienti con insufficienza di classe III-IV cuore. (4) Indicazioni e impiego per Pletal Pletal è indicato per la riduzione dei sintomi di claudicazione intermittente, come dimostrato da una maggiore distanza. Pletal Dosaggio e somministrazione dosaggio raccomandato Il dosaggio raccomandato di Pletal è di 100 mg due volte al giorno assunto almeno mezz'ora prima o due ore dopo la prima colazione e la cena. I pazienti possono rispondere fin da 2 a 4 settimane dopo l'inizio della terapia, ma il trattamento fino a 12 settimane può essere necessaria prima che un effetto benefico è vissuto. Se i sintomi sono attrezzati dopo 3 mesi, interrompere Pletal. Riduzione della dose con il CYP3A4 e CYP2C19 Inibitori Ridurre la dose a 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con gli inibitori forti o moderati del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, e diltiazem) o inibitori di CYP2C19 (ad esempio ticlopidina, fluconazolo, e omeprazolo) [vedere Interazioni con altri farmaci (7.1)] Forme di dosaggio e punti di forza Pletal è disponibile in 50 mg triangolari e 100 mg rotondo, compresse debossed bianche. Controindicazioni Pletal è controindicato in pazienti con: &Toro; L'insufficienza cardiaca di qualsiasi gravità: Cilostazol e molti dei suoi metaboliti sono inibitori della fosfodiesterasi III. Diversi farmaci con questo effetto farmacologico hanno causato diminuzione della sopravvivenza rispetto al placebo nei pazienti con insufficienza di classe III-IV cuore. &Toro; Ipersensibilità al cilostazolo o qualsiasi componente di Pletal (ad esempio anafilassi, angioedema) Avvertenze e precauzioni Tachicardia Cilostazol può indurre tachicardia, palpitazioni, tachiaritmia o ipotensione. L'aumento della frequenza cardiaca associato con cilostazolo è di circa 5 a 7 bpm. I pazienti con una storia di cardiopatia ischemica possono essere a rischio di esacerbazioni di angina pectoris o infarto del miocardio. Reazioni avverse ematologiche Sono stati riportati casi di trombocitopenia o leucopenia progrediscono fino ad agranulocitosi quando Pletal non è stata immediatamente interrotta. Agranulocitosi è reversibile alla sospensione del Pletal. Monitorare piastrine e globuli bianchi periodicamente. Disturbi emostatici o sanguinamento patologico attivo Pletal inibisce l'aggregazione piastrinica in maniera reversibile. Pletal non è stato studiato nei pazienti con disturbi emostatici o sanguinamento patologico attivo. Evitare l'uso di Pletal in questi pazienti. Reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono discussi in maggior dettaglio inother sezioni della etichettatura: O pazienti con insufficienza cardiaca [vedere Boxed Warning] o tachicardia [vedi avvertenze e precauzioni (5.1)] o ematologici Reazioni avverse [vedere avvertenze e precauzioni (5.2)] o Disturbi emostatici o Active patologica Bleeding [vedere avvertenze e precauzioni (5.3)] Clinical Trials Experience Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, velocità di reazione avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Le reazioni avverse sono stati valutati in otto studi clinici controllati con placebo su pazienti esposti a 50 o 100 mg Pletal due volte al giorno (n = 1301) o placebo (n = 973), con una durata mediana del trattamento di 127 giorni per i pazienti su Pletal e 134 giorni per i pazienti trattati con placebo. La reazione avversa più frequente con conseguente sospensione della terapia a più del 3% dei pazienti trattati con Pletal è stata mal di testa [50 mg due volte al giorno (1,3%), 100 mg due volte al giorno (3,5%) e placebo (0,3%)]. Altre cause frequenti di sospensione inclusi palpitazioni e diarrea, sia 1,1% per Pletal (tutti i dosaggi) rispetto al 0,1% per il placebo. Le reazioni avverse più comuni si verificano in almeno il 2% dei pazienti trattati con Pletal 50 o 100 mg due volte al giorno, sono riportati in Tabella 1. Tabella 1: Reazioni avverse più comuni nei pazienti in Pletal (PLT) di 50 o 100 mg due volte al giorno (incidenza almeno il 2% e verificatesi più frequentemente (& GE; 2%) nel gruppo 100 mg due volte al giorno rispetto al placebo) Meno frequenti cliniche significative reazioni avverse (meno del 2%), che sono stati riportati dai pazienti trattati con Pletal 50 mg due volte al giorno o 100 mg due volte al giorno negli studi clinici controllati otto e che si sono verificate con una frequenza nel gruppo 100 mg due volte al giorno superiore a nel gruppo placebo sono elencati di seguito. Organismo nel suo complesso: febbre, edema generalizzato, malessere Cardiovascolare: fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, aritmia nodale, tachicardia sopraventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare Digerente: anoressia, melena Ematologiche e linfatico. anemia Metaboliche e nutrizionali: aumento della creatinina, iperuricemia Cute ed annessi: orticaria Sensi speciali: congiuntivite, emorragia retinica, tinnito Urogenitale: frequenza urinaria L'esperienza post-marketing Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Pletal. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Patologie del sistema emolinfopoietico: anemia aplastica, granulocitopenia, pancitopenia, tendenza al sanguinamento Torsione di punta e prolungamento dell'intervallo QTc nei pazienti con disturbi cardiaci (ad esempio, blocco atrio-ventricolare completo, insufficienza cardiaca, e bradyarrythmia), angina pectoris. Gastrointestinale emorragia, vomito, flatulenza, nausea Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Dolore, dolore al petto, vampate di calore La disfunzione epatica / alterazione dei test di funzionalità epatica, ittero Disturbi del sistema immunitario: Anafilassi, angioedema, e ipersensibilità La glicemia è aumentata, acido urico nel sangue aumenta, aumento del BUN (urea nel sangue aumenta), aumento della pressione sanguigna Disturbi del sistema nervoso: emorragia intracranica, emorragia cerebrale, accidente cerebrovascolare, ematoma extradurale ed ematoma subdurale Patologie renali e urinarie: disturbi respiratorie, toraciche e mediastiniche: emorragia polmonare, la polmonite interstiziale Cute e del tessuto sottocutaneo: Emorragia sottocutanea, prurito, eruzioni cutanee tra cui la sindrome di Stevens-Johnson, la pelle eruzione da farmaco (dermatite medicamentosa), rash Subacuta dello stent trombosi, ipertensione. Interazioni farmacologiche Gli inibitori del CYP3A4 o CYP2C19 Inibitori del CYP3A4 La somministrazione concomitante di forti (ad esempio ketoconazolo) e moderata (ad esempio eritromicina, diltiazem e succo di pompelmo) inibitori del CYP3A4 può aumentare l'esposizione al Pletal. Ridurre la dose di Pletal a 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con gli inibitori forti o moderati del CYP3A4 [vedere Dosaggio e somministrazione (2.2) e Farmacologia Clinica (12.3)]. Inibitori di CYP2C19 La somministrazione concomitante con gli inibitori del CYP2C19 (ad esempio omeprazolo) aumenta l'esposizione sistemica di Pletal metaboliti attivi. Ridurre la dose di Pletal a 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con gli inibitori forti o moderati del CYP2C19 [vedere Dosaggio e somministrazione (2.2) e Farmacologia Clinica (12.3)]. USO IN popolazioni specifiche Gravidanza Gravidanza categoria C. Pletal ha dimostrato di essere teratogeno nei ratti a dosi che sono maggiori di 5 volte la MRHD umana su una base della superficie corporea. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. In uno studio di tossicità sullo sviluppo ratto, la somministrazione orale di 1000 mg cilostazolo / kg / die era associato ad una riduzione del peso del feto, e l'incidenza di cardiovascolare, renale e anomalie scheletriche (setto ventricolare, arco aortico e le anomalie dell'arteria succlavia, renale dilatazione pelvica aumenta, 14 ° costola, e l'ossificazione ritardata). A questa dose, l'esposizione sistemica al cilostazolo non legato nei ratti non in gravidanza è stato di circa 5 volte l'esposizione ottenuti nell'uomo con la MRHD. Un'aumentata incidenza di difetti del setto ventricolare e ritardata ossificazione sono stati inoltre osservato a 150 mg / kg / die (5 volte la MRHD in base dell'esposizione sistemica). In uno studio tossicologico coniglio, una maggiore incidenza di ritardo di ossificazione dello sterno è stato osservato a dosi di 150 mg / kg / giorno. Nei conigli in gravidanza dato 150 mg / kg / die, l'esposizione a cilostazolo non legato era notevolmente inferiore a quello visto nel nell'uomo con la MRHD, e l'esposizione a 3,4-deidro-cilostazolo era appena rilevabile. Quando cilostazolo è stato somministrato ai ratti durante la tarda gravidanza e l'allattamento, una maggiore incidenza di nati morti e una riduzione del peso alla nascita di prole è stata osservata a dosi di 150 mg / kg / die (5 volte la MRHD in base dell'esposizione sistemica). Le madri che allattano Trasferimento di cilostazolo nel latte è stata riportata in ratti. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano ea causa del rischio di reazioni avverse gravi nei bambini allattati da Pletal, interrompere l'allattamento o interrompere Pletal. uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia di Pletal in pazienti pediatrici non sono state stabilite. Usa Geriatric Del numero totale di soggetti (n = 2.274) in studi clinici di Pletal, 56 per cento erano di 65 anni e più, mentre il 16 per cento erano di 75 anni e più. Non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani, e altre pratiche cliniche riferito non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non possono essere escluse. Gli studi di farmacocinetica non hanno rivelato alcun effetti correlati all'età sulla assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione di cilostazolo e dei suoi metaboliti. Insufficienza epatica Alcun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con insufficienza epatica lieve. Pazienti con insufficienza epatica moderata o grave non sono stati studiati in studi clinici e le raccomandazioni di dosaggio non può essere fornita [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. Insufficienza renale Non sono necessari aggiustamenti posologici nei pazienti con insufficienza renale. I pazienti dializzati non sono stati studiati, ma è improbabile che cilostazolo può essere eliminato efficacemente dalla dialisi a causa del suo alto legame proteico (95-98%) [vedere Clinical Pharmacology (12.3)]. sovradosaggio Informazioni sul sovradosaggio acuto con Pletal nell'uomo è limitata. I segni ed i sintomi di un sovradosaggio acuto possono essere previsti per essere quelle di un eccessivo effetto farmacologico: forte mal di testa, diarrea, ipotensione, tachicardia, aritmie e forse cardiache. Il paziente deve essere attentamente osservato e dato trattamento di supporto. Dal momento che cilostazolo è fortemente legato alle proteine, è improbabile che possa essere rimosso in modo efficace mediante emodialisi o dialisi peritoneale. La DL50 del cilostazolo è superiore a 5 g per kg in topi e ratti e superiore a 2 g per kg nei cani. Pletal Descrizione Pletal (cilostazolo) è un derivato quinolinone che inibisce la fosfodiesterasi cellulare (più specifico per fosfodiesterasi III). La formula empirica di cilostazolo è C 20 H 27 N 5 O 2. e il suo peso molecolare è 369,46. Cilostazolo è 6- [4- (1-cicloesil-1 H - tetrazol-5-il) butossi] (1 H) - quinolinone -3,4-diidro-2, CAS-73963-72-1. La formula di struttura è: Cilostazol verifica come bianco a cristalli biancastro o come polvere cristallina che è leggermente solubile in metanolo ed etanolo, ed è praticamente insolubile in acqua, 0,1 N HCl, e 0,1 N NaOH. Pletal (cilostazolo) compresse per somministrazione orale sono disponibili in 50 mg triangolare e 100 mg rotondo, compresse debossed bianche. Ogni compressa, oltre al principio attivo, contiene i seguenti eccipienti: calcio carbossimetilcellulosa, amido di mais, idrossipropilmetilcellulosa 2910 e stearato di magnesio, cellulosa microcristallina e. Pletal - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione Pletal e molti dei suoi metaboliti inibiscono fosfodiesterasi attività III e sopprimono il degrado cAMP con un conseguente aumento di cAMP nelle piastrine e vasi sanguigni, che porta alla inibizione dell'aggregazione piastrinica e vasodilatazione, rispettivamente. Pletal inibisce reversibile l'aggregazione piastrinica indotta da una varietà di stimoli, tra cui la trombina, ADP, collagene, acido arachidonico, epinefrina, e sforzo di taglio. Cilostazol colpisce entrambi i letti vascolari e funzione cardiovascolare. Produce la dilatazione eterogeneo di letti vascolari, con una maggiore dilatazione in letti femorali che in vertebrale, carotide o arterie mesenterica superiore. arterie renali non erano sensibili agli effetti di cilostazolo. In cani o scimmie cynomolgus, cilostazolo aumenta la frequenza cardiaca, la forza contrattile del miocardio, e il flusso sanguigno coronarico e automaticità ventricolare, come ci si aspetterebbe per un III inibitore PDE. contrattilità ventricolare sinistra è stata aumentata a dosi necessarie per inibire l'aggregazione piastrinica. A-V di conduzione è stato accelerato. Negli esseri umani, la frequenza cardiaca aumentata in modo dose-proporzionale in media di 5,1 e 7,4 battiti al minuto in pazienti trattati con 50 e 100 mg due volte al giorno, rispettivamente. farmacodinamica effetti di Cilostazol sull'aggregazione piastrinica sono stati valutati sia in soggetti sani e in pazienti con sintomi stabili di trombosi cerebrale, embolia cerebrale, attacco ischemico transitorio, o arteriosclerosi cerebrale in un range di dosi da 50 mg al giorno a 100 mg tre volte al giorno. Cilostazol significativamente inibito l'aggregazione piastrinica in maniera dose-dipendente. Gli effetti sono stati osservati già dopo 3 ore dopo la somministrazione e sono durate fino a 12 ore dopo una singola dose. In seguito a somministrazione cronica e ritiro delle cilostazolo, gli effetti sulla aggregazione piastrinica cominciarono a scemare 48 ore dopo la sospensione e restituiti al basale da 96 ore senza alcun effetto rimbalzo. Un dosaggio cilostazolo di 100 mg due volte al giorno aggregazione piastrinica costantemente inibita indotta con acido arachidonico, collagene e adenosina difosfato (ADP). Tempo di sanguinamento non è stata influenzata dalla somministrazione cilostazolo. Effetti sui lipidi plasmatici circolanti sono stati esaminati in pazienti che assumevano Pletal. Dopo 12 settimane, rispetto al placebo, Pletal 100 mg due volte al giorno ha prodotto una riduzione dei trigliceridi di 29,3 mg / dL (15%) e un aumento del colesterolo HDL di 4,0 mg / dl (& Cong; 10%). Breve termine (inferiore o uguale a 4 giorni) co-somministrazione di aspirina con Pletal aumentato l'inibizione indotta da ADP ex vivo l'aggregazione piastrinica del 22% - 37% rispetto ai aspirina o Pletal solo. Breve termine (inferiore o uguale a 4 giorni) co-somministrazione di aspirina con Pletal aumentato l'inibizione della arachidonico ex vivo l'aggregazione piastrinica indotta da acido del 20% rispetto alla sola Pletal e del 48% rispetto alla sola aspirina. Tuttavia, la somministrazione concomitante a breve termine di aspirina con Pletal ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla PT, PTT, o tempo di sanguinamento rispetto alla sola aspirina. Effetti della co-somministrazione a lungo termine nella popolazione generale sono sconosciute. In otto, studi randomizzati, controllati con placebo in doppio cieco clinici, l'aspirina è stato somministrato con cilostazolo di 201 pazienti. Le dosi più frequenti e la durata media della terapia con aspirina erano 75-81 mg al giorno per 137 giorni (107 pazienti) e 325 mg al giorno per 54 giorni (85 pazienti). Non c'era apparente aumento nella frequenza di effetti avversi emorragiche nei pazienti che assumono cilostazolo e aspirina rispetto ai pazienti trattati con placebo e dosi equivalenti di aspirina. Cilostazol non ha inibito gli effetti farmacologici (PT, aPTT, tempo di sanguinamento, o l'aggregazione piastrinica) di R e S-warfarin, dopo una singola dose di 25 mg di warfarin. L'effetto di dosi multiple concomitante di warfarin e Pletal sulla farmacodinamica di entrambi i farmaci non è nota. farmacocinetica Pletal viene assorbito dopo somministrazione orale. Un pasto ricco di grassi aumenta l'assorbimento, con un incremento di circa il 90% della Cmax e un aumento del 25% dell'AUC. La biodisponibilità assoluta non è nota. Cilostazol è ampiamente metabolizzato dal citocromo epatico P-450 enzimi, soprattutto 3A4, e, in misura minore, 2C19, con i metaboliti in gran parte escreto nelle urine. Due metaboliti sono attivi, con un metabolita che sembra rappresentare almeno il 50% del farmacologica (inibizione PDE III) attività dopo somministrazione di Pletal. La farmacocinetica sono circa proporzionali alla dose. Cilostazol e dei suoi metaboliti attivi hanno apparente emivita di eliminazione di circa 11-13 ore. Cilostazol e dei suoi metaboliti attivi accumulare circa 2 volte con la somministrazione cronica e raggiungono i livelli ematici di stato stazionario nel giro di pochi giorni. La farmacocinetica di cilostazolo e dei suoi due principali metaboliti attivi erano simili nei soggetti sani e pazienti con claudicatio intermittente a causa di malattia arteriosa periferica (PAD). La figura 1 mostra il profilo concentrazione-tempo plasmatica media allo stato stazionario dopo dosi multiple di Pletal 100 mg due volte al giorno. Figura 1: Media concentrazione plasmatica-tempo Profilo a stato stazionario dopo multiplo Dosaggio di Pletal 100 mg due volte al giorno Cilostazolo è 95 - 98% di proteine legato, prevalentemente all'albumina. Il vincolante per 3,4-deidro-cilostazolo è 97,4% e per 4 & acute; - TRANS-idrossi-cilostazolo è del 66%. insufficienza epatica lieve non ha influenzato legame proteico. La frazione libera di cilostazolo è stato superiore del 27% nei soggetti con insufficienza renale rispetto ai volontari sani. Lo spostamento di cilostazolo dalle proteine plasmatiche di eritromicina, chinidina, warfarin, e omeprazolo non era clinicamente significativo. Cilostazol viene eliminato principalmente dagli enzimi e successiva escrezione urinaria di metaboliti. Sulla base di studi in vitro, gli isoenzimi principali coinvolti nella cilostazolo & rsquo; s metabolismo sono CYP3A4 e, in misura minore, CYP2C19. L'enzima responsabile del metabolismo di 3,4-deidro-cilostazolo, il più attivo dei metaboliti, è sconosciuta. Dopo somministrazione orale di 100 mg Cilostazol radiomarcato, il 56% degli analiti totale nel plasma è stata cilostazolo, il 15% era 3,4-deidro-cilostazolo (4-7 volte più attivo come cilostazolo), e il 4% è stato di 4 & acute; - trans - idrossi-cilostazolo (20% così attiva come cilostazolo). La via primaria di eliminazione è attraverso le urine (74%), mentre il resto escreto nelle feci (20%). Nessuna quantità misurabile di cilostazolo invariato è stata escreta nelle urine, e meno del 2% della dose è stata escreta come 3,4-deidro-cilostazolo. Circa il 30% della dose è stata escreta nelle urine come 4 & acute; - TRANS-idrossi-cilostazolo. Il resto è stato eliminato sotto forma di altri metaboliti, nessuno dei quali ha superato il 5%. Non c'è stata evidenza di induzione di microenzymes epatiche. Le distanze orali totali e non legati, corretti per il peso corporeo, di cilostazolo e dei suoi metaboliti non erano significativamente differenti rispetto a età (50 e 80 anni) o di genere. analisi farmacocinetica di popolazione suggerisce che il fumo è diminuita l'esposizione cilostazolo di circa il 20%. La farmacocinetica di cilostazolo e dei suoi metaboliti sono risultati simili nei soggetti con malattia epatica lieve rispetto ai soggetti sani. Pazienti con insufficienza epatica moderata o grave non sono stati studiati. L'attività farmacologica totale di cilostazolo e dei suoi metaboliti è risultata simile in soggetti con lieve o moderata insufficienza renale e in soggetti sani. Grave insufficienza renale aumenta i livelli di metaboliti e altera legame proteico del genitore. L'attività farmacologica previsto, tuttavia, sulla base di concentrazioni plasmatiche e relativa PDE III inibiscono la potenza del farmaco progenitore e metaboliti, apparso poco è cambiato. I pazienti dializzati non sono stati studiati, ma è improbabile che cilostazolo può essere eliminato efficacemente dalla dialisi a causa del suo alto legame proteico (95 - 98%). Cilostazol non sembra inibire il CYP3A4. Cilostazol non ha inibito il metabolismo di R e S-warfarin, dopo una singola dose di 25 mg di warfarin. Dosi multiple di clopidogrel non aumentano in modo significativo le concentrazioni plasmatiche allo steady-state di cilostazolo. Forti inibitori del CYP3A4 Una dose di adescamento di ketoconazolo 400 mg (un potente inibitore del CYP3A4), è stato dato un giorno prima co-somministrazione di singole dosi di ketoconazolo 400 mg e 100 mg di cilostazolo. Questo regime ha aumentato cilostazolo C max del 94% e l'AUC del 117%. Altri forti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, ritonavir, saquinavir, e nefazodone ci si aspetterebbe di avere un effetto simile [vedere Dosaggio e somministrazione (2.2), Interazioni con altri farmaci (7.1)]. Moderati inibitori del CYP3A4 Eritromicina e altri antibiotici macrolidi. Eritromicina è un moderatamente forte inibitore del CYP3A4. La somministrazione concomitante di eritromicina 500 mg ogni 8 ore con una singola dose del cilostazolo 100 mg aumento cilostazolo C max del 47% e l'AUC del 73%. L'inibizione del metabolismo cilostazolo dalla eritromicina ha aumentato l'AUC di 4 & acute; - TRANS-idrossi-cilostazolo del 141% [vedi Dosaggio e somministrazione (2.2)]. Diltiazem 180 mg ha diminuito la clearance di cilostazolo da 30%. Cilostazol C max è aumentata 30% e l'AUC è aumentata 40% [vedi Dosaggio e somministrazione (2.2)]. Il succo di pompelmo ha aumentato la C max di cilostazolo da 50%, ma non ha avuto effetto sulla AUC. Inibitori di CYP2C19 Omeprazolo: La somministrazione concomitante di omeprazolo non ha influenzato significativamente il metabolismo di cilostazolo, ma l'esposizione sistemica di 3,4-deidro-Cilostazolo è stato aumentato del 69%, probabilmente il risultato di omeprazolo & rsquo; s potente inibizione del CYP2C19 [vedere Dosaggio e somministrazione (2.2 )]. La somministrazione concomitante di chinidina con una singola dose di cilostazolo 100 mg non ha alterato la farmacocinetica Cilostazol. La somministrazione concomitante di lovastatina con cilostazolo diminuisce cilostazolo C ss, max e AUC & tau; del 15%. C'è anche una diminuzione, anche se non significativa, in concentrazioni cilostazolo metaboliti. La somministrazione concomitante di cilostazolo con lovastatina aumenta la lovastatina e & szlig; - hydroxylovastatin AUC circa il 70% e non dovrebbe essere clinicamente significativa. Tossicologia non clinico Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità la somministrazione alimentare di cilostazolo a ratti maschi e femmine e topi per un massimo di 104 settimane, a dosi fino a 500 mg / kg / die nei ratti e 1000 mg / kg / die nei topi, ha mostrato segni di potenziale cancerogeno. Le dosi massime somministrate in studi sia nei ratti e topi erano, su base un'esposizione sistemica, meno l'esposizione umana alla MRHD del farmaco. Cilostazol risultato negativo in mutazione genica nei batteri, la riparazione del DNA batterico, di mammifero mutazione genica su cellule, e il mouse nel midollo osseo test di aberrazione cromosomica in vivo. E 'stato, tuttavia, associato ad un aumento significativo aberrazioni cromosomiche nel test in vitro delle cellule ovariche di criceto cinese. Cilostazol non ha influenzato la fertilità o l'accoppiamento prestazioni di ratti maschi e femmine a dosi fino a 1000 mg / kg / die. A questa dose, esposizioni sistemiche (AUC) a cilostazolo non legato erano meno di 1,5 volte nei maschi, e circa 5 volte nelle femmine, l'esposizione nell'uomo alla MRHD. Tossicologia e / o di Farmacologia animali Somministrazione orale ripetuta di cilostazolo ai cani (30 o più mg / kg / die per 52 settimane, 150 o più mg / kg / die per 13 settimane, e 450 mg / kg / giorno per 2 settimane), prodotta lesioni cardiovascolari che includono endocardica emorragia, deposizione di emosiderina e fibrosi nel ventricolo sinistro, emorragia nel giusto parete atriale, emorragia e necrosi della muscolatura liscia della parete dell'arteria coronaria, ispessimento intimale dell'arteria coronarica e arterite coronarica e periartrite. Alla dose più bassa associata a lesioni cardiovascolari nello studio di 52 settimane, l'esposizione sistemica (AUC) per cilostazolo non legato è stata inferiore a quella osservata negli uomini alla dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 100 mg due volte al giorno. Lesioni simili sono stati riportati nei cani a seguito della somministrazione di altri agenti inotropi positivi (compresi gli inibitori della PDE III) e / o vasodilatatori. Non lesioni cardiovascolari sono stati osservati nei ratti dopo 5 o 13 settimane di somministrazione del cilostazolo a dosi fino a 1500 mg / kg / die. A questa dose, esposizioni sistemiche (AUC) a cilostazolo non legata erano solo circa 1,5 e 5 volte (ratti maschi e femmine, rispettivamente) l'esposizione vede nell'uomo alla MRHD. lesioni cardiovascolari non sono stati osservati anche in ratti dopo 52 settimane di somministrazione di cilostazolo a dosi fino a 150 mg / kg / die. A questa dose, esposizioni sistemiche (AUC) a cilostazolo non legato sono stati circa 0,5 e 5 volte (ratti maschi e femmine, rispettivamente) l'esposizione nell'uomo alla MRHD. In ratti femmina, AUC Cilostazol erano simili a 150 e 1500 mg / kg / die. lesioni cardiovascolari non sono state osservate anche nelle scimmie dopo somministrazione orale di cilostazolo per 13 settimane a dosi fino a 1800 mg / kg / die. Anche se questa dose di cilostazolo ha prodotto effetti farmacologici nelle scimmie, i livelli plasmatici Cilostazol erano inferiori a quelli osservati negli esseri umani data la MRHD, e quelli osservati in cani trattati dosi associate a lesioni cardiovascolari. Studi clinici La capacità di Pletal per migliorare la distanza in pazienti con claudicatio intermittens stabile è stata studiata in otto, randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco di 12 a 24 settimane & rsquo; Durata coinvolto 2.274 pazienti in trattamento con dosaggi di 50 mg due volte al giorno (n = 303), 100 mg due volte al giorno (n = 998) e placebo (n = 973). L'efficacia è stata determinata principalmente dalla variazione massima distanza dal basale (rispetto a cambiare il placebo) su uno dei diversi test standardizzati esercizio al treadmill. Rispetto ai pazienti trattati con placebo, i pazienti trattati con Pletal 50 o 100 mg due volte al giorno hanno manifestato miglioramenti statisticamente significativi nel camminare distanze sia per la distanza prima della comparsa del dolore claudicatio e la distanza prima che i sintomi di esercizio di limitazione sopravvenute (massimo a piedi). L'effetto di Pletal a pochi passi è stato visto come già nel primo punto di osservazione sulla terapia di due o quattro settimane. Figura 2 illustra la percentuale miglioramento medio in massima distanza, alla fine dello studio per ciascuno degli otto studi. Figura 2: percentuale media di miglioramento in massima Walking Distance a Studio finale per gli otto randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo studi clinici Negli studi clinici otto, la gamma di miglioramento massima distanza nei pazienti trattati con Pletal 100 mg due volte al giorno, espressa come variazione rispetto al basale, era del 28% al 100%. Le corrispondenti variazioni nel gruppo placebo sono stati & ndash; 10% al 41%. La perdita di valore Questionario Walking, che è stato somministrato in sei degli otto studi clinici, valuta l'impatto di un intervento terapeutico sulla capacità di camminare. In un'analisi combinata dei sei studi, i pazienti trattati con Pletal 100 mg due volte al giorno o 50 mg due volte al giorno hanno riportato miglioramenti nella loro velocità di piedi ea pochi passi rispetto al placebo. I miglioramenti in termini di prestazioni sono stati visti camminare nelle varie sottopopolazioni valutati, compresi quelli definiti per sesso, abitudine al fumo, il diabete mellito, la durata della malattia periferica dell'arteria, l'età e l'uso concomitante di beta-bloccanti o calcio-antagonisti. Pletalhas non è stato studiato nei pazienti con claudicatio rapida progressione o in pazienti con dolore alle gambe a riposo, ulcere ischemiche o cancrena. I suoi effetti a lungo termine sulla conservazione degli arti e il ricovero in ospedale non sono state valutate. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, studio IV fase controllata con placebo è stato condotto per valutare gli effetti a lungo termine di cilostazolo, per quanto riguarda la mortalità e la sicurezza, in 1.439 pazienti con claudicatio intermittente e senza insufficienza cardiaca. Il processo interrotto precocemente a causa di difficoltà di iscrizione e un più basso tasso di mortalità complessiva del previsto. Per quanto riguarda la mortalità, il tasso di eventi osservati 36 mesi di Kaplan-Meier per le morti sul farmaco in studio con un tempo medio di farmaco in studio di 18 mesi è stato del 5,6% (IC 95% da 2,8 a 8,4%) su cilostazolo e del 6,8% (95 % CI 1,9-11,5%) rispetto al placebo. Questi dati sembrano essere sufficienti per escludere un aumento del 75% del rischio di mortalità in cilostazolo, che era a priori ipotesi di studio. Come Fornito / stoccaggio e manipolazione Come dotazione Pletal è fornito come 50 mg e 100 mg. Le compresse da 50 mg sono bianche, di forma triangolare, con impresso Pletal 50, e ha fornito in flaconi da 60 compresse (NDC 59148-003-16). Le mg 100 sono bianche, rotonde, con impresso Pletal 100, e ha fornito in flaconi da 60 compresse (NDC 59148-002-16). Stoccaggio e movimentazione Conservare Pletal compresse a 25 & deg; C (77 & deg; F); escursioni permesso di 15-30 & deg; C (59-86 & deg; C) [Cfr USP Controlled temperatura ambiente]. Informazioni per il paziente Counseling Informare il paziente di leggere l'etichetta del paziente approvato dalla FDA (Informazioni paziente) Informare il paziente: &Toro; prendere Pletal almeno mezz'ora prima o due ore dopo i pasti. &Toro; per discutere con il proprio medico prima di prendere qualsiasi CYP3A4 o inibitori del CYP2C19 (ad esempio omeprazolo). &Toro; che gli effetti benefici di Pletal sui sintomi della claudicazione intermittente potrebbero non essere immediato. Anche se il paziente può avvertire beneficio in 2 a 4 settimane dopo l'inizio della terapia, il trattamento per un massimo di 12 settimane può essere richiesto prima che un effetto benefico è vissuto. Interrompere Pletal se i sintomi non migliorano dopo 3 mesi. OTSUKA AMERICA FARMACEUTICA, INC. Rockville, MD 20850 Otsuka Pharmaceutical CO. LTD. Tokushima 771-0182, Giappone INFORMAZIONE DEL PAZIENTE Pletal & reg; (PLAY-Tal) Compresse, per uso orale Leggi questo foglietto illustrativo prima di prendere Pletal e ogni volta che si riceve una ricarica. Ci possono essere nuove informazioni. Queste informazioni non prende il posto di parlare con il medico circa la sua condizione medica o il trattamento. Qual è l'informazione più importante che dovrei sapere Pletal? Pletal può causare gravi effetti collaterali: &Toro; Pletal (cilostazolo) si ferma una proteina chiamata fosfodiesterasi III da lavorare. Altri farmaci simili che colpiscono questa proteina può causare la morte se si dispone già di problemi di cuore, chiamati classe 3 a 4 (III-IV) insufficienza cardiaca. Non prendere Pletal se si soffre di insufficienza cardiaca di qualsiasi tipo. Pletal è un farmaco di prescrizione usato per ridurre i sintomi della claudicatio intermittente e può aumentare la capacità di camminare distanze maggiori. Non è noto se Pletal è sicuro ed efficace per l'uso nei bambini. Come funziona Pletal funziona? Miglioramento dei sintomi può verificarsi non appena 2 settimane, ma potrebbe richiedere fino a 12 settimane. Chi non dovrebbe prendere Pletal? Non prendere Pletal se: &Toro; hanno problemi cardiaci (insufficienza cardiaca) &Toro; allergico a cilostazolo o uno qualsiasi degli eccipienti di Pletal. Vedere la fine di questo foglio per una lista completa degli ingredienti in Pletal. Informi il medico prima di assumere questo medicinale se avete una qualsiasi di queste condizioni. Che cosa devo dire al mio medico prima di prendere Pletal? Prima di prendere Pletal, informi il medico se: &Toro; bere succo di pompelmo. Prendendo Pletal e bere succo di pompelmo può aumentare la quantità di Pletal causare effetti collaterali. &Toro; hanno tutte le altre condizioni mediche &Toro; sono in stato di gravidanza o sta pianificando una gravidanza. Non è noto se Pletal danneggiare il tuo bambino non ancora nato. &Toro; in periodo di allattamento o progettando di allattare al seno. Non è noto se Pletal passa nel latte materno. Tu e il tuo medico dovrebbe decidere se si prende Pletal o allattare. Si consiglia di non fare entrambe le cose. Informi il medico di tutti i farmaci che si prendono, tra prescrizione e over-the-counter medicine, vitamine e integratori a base di erbe. Chiedi al tuo medico per un elenco di questi farmaci se non si è sicuri. Si può chiedere al farmacista per un elenco di farmaci che interagiscono con Pletal. Conoscere i farmaci che si prendono. Mantenere una lista di loro per mostrare al medico e al farmacista quando si ottiene un nuovo farmaco. Come devo prendere Pletal? &Toro; Prendere Pletal esattamente come il medico ti dice di prenderlo. &Toro; Il medico le dirà quanto Pletal a prendere e quando prenderlo. &Toro; Il medico può modificare la dose, se necessario. &Toro; Prendere Pletal 30 minuti prima di mangiare o 2 ore dopo aver mangiato. Quali sono i possibili effetti collaterali di Pletal? Pletal può causare gravi effetti collaterali, tra cui: &Toro; problemi di cuore. Prendendo Pletal può causare ad avere problemi di cuore, tra cui un battito cardiaco accelerato, palpitazioni, battito cardiaco irregolare, e la pressione sanguigna bassa. &Toro; Vedi & ldquo; Che cosa è l'informazione più importante che dovrei sapere Pletal & rdquo; &Toro; gravi reazioni allergiche (anafilassi, angioedema). Chiamate il vostro medico o andare al pronto soccorso dell'ospedale più vicino subito se si dispone di uno qualsiasi dei seguenti segni o sintomi di una grave reazione allergica: o gonfiore del viso, labbra, bocca e lingua o problemi respiratori o affanno &Toro; cambiamenti nelle vostre conta delle cellule del sangue (trombocitopenia o leucopenia). Il medico dovrebbe fare esami del sangue per controllare la conta delle cellule del sangue, mentre si prende Pletal. Gli effetti indesiderati più comuni di Pletal includono: &Toro; feci anormali Informi il medico se avete qualche effetto collaterale che si preoccupa o non va via. Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Pletal. Per ulteriori informazioni, si rivolga al medico o al farmacista. Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. Puoi segnalare gli effetti collaterali a FDA al numero 1-800-FDA-1088. Come devo conservare Pletal? Conservare Pletal alla temperatura ambiente di 68 & deg; F a 77 & deg; F (20 & deg; C a 25 & deg; C). Mantenere Pletal e tutti i farmaci fuori dalla portata dei bambini. Informazioni generali circa l'uso sicuro ed efficace di Pletal. I farmaci sono talvolta prescritti per scopi diversi da quelli elencati in un foglietto illustrativo. Non usare Pletal per una condizione per la quale non è stato prescritto. Potrebbe essere pericoloso. Se desiderate maggiori informazioni, parlare con il medico. Questo Informazioni paziente è stato approvato dalla statunitense Food and Drug Administration.
